血浆纤溶酶原激活物抑制剂-对肥胖相关疾病的影响机制-医学论文

1.2 PAI-1的合成及调节

包括肝细胞、血管平滑肌细胞在内的许多细胞可合成PAI-1。葡萄糖、胰岛素，糖皮质激素、血管紧张素Ⅱ、凝血酶、低密度脂蛋白-胆固醇、转化生长因子-β可促进PAI-1基因表达，而白细胞介素、雌激素及β-肾上腺素能受体阻滞剂可抑制PAI-1基因表达^[3]。

有研究显示，生物钟组成蛋白能通过活化PAI-1启动子驱动PAI-1的昼夜变化。PAI-1启动子对代谢性因子及激素十分敏感。PAI-1启动子上游调控部位存在相关转录反应位点，包括1个同时介导醛固酮反应的糖皮质激素反应元件，1个极低密度脂蛋白反应位点，2个调节葡萄糖／葡糖胺反应性的sp1位点，以及转录起始点上游15kb处的肿瘤坏死因(tumor necrosis factor , TNF)-α反应位点等^[4]

2 PAI-1与肥胖

研究显示，脂肪组织是PAI-1的重要来源之一，外科脂肪切除或饮食控制减少脂肪均与肥胖患者血浆PAI-1水平降低相关。肥胖常与遗传因素，脂肪细胞，细胞因子，肾素一血管紧张素一醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）等有关，因此引起血浆PAI-1水平升高的机制也是多方面的。

2.1 遗传因素

最近研究表明血浆PAI-1水平的升高部分依赖于遗传因素，位于7号染色体上PAI-1多态性基因调控血浆PAI-1水平：一对等位基因CA（位于内含子3）和一对等位基因HindIII（位于3区多态性限制性片段）。位于转录起始点上游675bp的附加多态位点，由一段鸟嘌呤核苷插入/缺失/变异点组成：4G或5G。个体拥有4G/4G多态位点显示高浓度PAI-1水平。有研究显示个体带有4G等位基因纯合子拥有更高的血浆PAI-1活性和血小板抗原性^[5]。

研究显示HindIII限制片段长度和4G/5G多态性增强子不仅提高健康个体的血浆PAI-1水平，而且对于循环系统系统紊乱有调控作用，如冠状动脉疾病，同种异体移植冠状疾病，肺动脉栓塞等。

2.2 脂肪组织

最近有研究表明，由脂肪组织生成的PAI-1，特别是腹部网膜脂肪组织生成的PAI-1可能是肥胖者中血浆的主要来源，因此肥胖患者中脂肪组织合成PAI-1的能力超过其他任何组织^[6]。实验证明，给予基因缺陷型和野生型小鼠高脂肪饮食17周后，观察到基因缺陷型小鼠体重增加的速度明显高于野生型小鼠，而基因缺陷型小鼠却未见野生型小鼠中表现出来的脂肪基质细胞明显增生的现象^[7]。因此他认为肥胖者体内PAI-1的过度表达，可能是参与抑制脂肪组织发展的一种代偿机制。在人类脂肪组织中，基质细胞可能是合成PAI-1的主要细胞。另有研究发现，PAI-1的增加与内脏脂肪的增加同步。PAI-1动物研究一小鼠与年龄匹配的野生型对照组相比，脂肪含量增加，但可对抗由喂养脂肪或杂交成ob／ob小鼠所诱导的脂肪堆积^[8]。过度表达PAI-1的转基因小鼠可以抵抗膳食诱导的肥胖。实验中敲除PAI-1基因后，PAI-1基因作为t-PA和u-PA的生理抑制剂，急剧减少小鼠大脑中β淀粉状蛋白肽的含量，同时，PAI-1基因的敲除可导致t-PA和纤溶酶的活性加强，使纤溶系统活性增强^[9]。

2.3 细胞因子

脂肪组织释放的几种细胞因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor ，TNF-α）、转移生长因子 （transforming growth factor，TGF-β）、白细胞介素 （interleukin-1，IL-1β）在与肥胖相关的PAI-1的过度表达中起着重要的作用^[9]，而这些细胞因子的合成在肥胖者的脂肪组织中更高。

脂肪组织是合成TNF-α的主要场所，TNF-α被认为是PAI-1合成的诱导剂之一。研究发现，中和肥胖小鼠体内的TNF-α或下调TNF受体均可引起明显的血浆PAI-1、血胰岛素水平的下降以及脂肪组织中PAI-1和TGF-βmRNA表达的下调。故TNF-α既可直接刺激脂肪细胞分泌 ，又可通过间接上调TGF-βmRNA的表达促进脂肪细胞合成PAI-1^[10]。

脂肪组织中TGF-β水平和PAI-1抗原水平均与体重指数（body mass index，BMI）有显著的相关性，且在重度肥胖者中脂肪组织中PAI-1与TGF-β水平是成比例增高的。无论是肥胖者还是非肥胖者将皮下脂肪细胞置于含400pmol／L TGF-β的培养液中6h后，PAI-1抗原的合成增加至原来的3.2倍，PAI-1mRNA增至1.9倍^[11]。

体外实验显示IL-1β能增加内皮细胞PAI-1的合成与分泌，体内实验也获得类似结果。有人发现IL-1β可通过增加TGF-βmRNA在人类脂肪细胞中的表达而间接引起PAI-1水平的升高。

2.4 RAAS的调节

一些体内试验研究表明肾素一血管紧张素一醛固酮系统在调节纤溶系统平衡有着一定的作用，血管紧张素转移酶（Angiotensin-converting enzyme，ACE）能通过作用于缓激肽下调t-PA的产量^[12]，并通过作用于血管紧张素II来上调内皮细胞和平滑肌细胞PAI-1含量^[12]。如图所示^[6]。

小结

血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1水平与肥胖及肥胖相关疾病密切相关，近年来研究表明PKC抑制剂能下调PAI-1在脂肪细胞中的表达，由此达到消除与肥胖相关心血管疾病和代谢紊乱。对于肥胖的研究已经成为当今科研的重要课题之一，研究PAI-1变化规律，控制PAI-1水平，维持纤溶系统稳态，将能更好地防治心脑血管等疾病。

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