度洛西汀合成工艺的研究

先拆分该路线以2一乙酰噻吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应，然后经过还原，S-（+）-扁桃酸拆分，得到的胺基醇在氢化钠存在下与1一氟萘缩合，最后经过N-去甲基化得到目标产物。
（二）噻吩和2-氯乙酰氯为原料
噻吩和2-氯乙酰氯反应通过傅克酰基化反应得到2-氯乙酰噻吩，然后用氢化硼钠还原成2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇，之后进行氰基取代，3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈。之后3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈经过脂肪酶拆分得到S型的3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈。（S）-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈先用BH3-Me2S还原，再与氯甲酸乙酯反应得到S构型的酰胺乙酯化合物。然后经过LiAIH4的还原得到（S）-3一甲胺基一1-（2-噻吩）-丙醇，最后在NaH作用下与1一氟萘反应得到度洛西汀。
（三）2-噻吩甲酸为原料合成
用2-噻吩甲酸与草酰氯、乙烯基三丁锡反应制得1-（2-噻吩）-丙烯酮，继而与氯化氢加成得3-氯-1-（2-噻吩）-丙酮，在手性催化剂氧氮硼杂啶的催化下还原成3-氯-1-（2-噻吩）-丙醇，再与NaI，MeNH2
（四）以噻吩和3-氯丙酰氯为原料合成
噻吩和3-氯丙酰氯通过傅克酞基化反应制得3-氯-1-（2-噻吩）-丙酮，然后用氢化硼钠还原成3-氯-1-（2-噻吩）-丙醇，用脂肪酶拆分得到S异构体，再与碘化钠反应，继而与甲胺反应生成（S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩）丙醇，最后与1-氟萘反应得到度洛西汀。
（五）先形成肿胺化合物的合成路线
三、度洛西汀生产工艺路线选择
（一）比较工艺合成路线
1．以2-乙酰噻吩为原料
经过五步反应，合成了光学活性的（S）-（+）-度洛西汀，总收率为13.2%，光学纯度为74.9%.在度洛西汀合成路线中，中间体3-二甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇的合成以硼氢化钾代替硼氢化钠，降低了成本，并且综合考虑投料比和反应温度，使该步还原反应几乎达到定量。在（S）-（+）-度洛西汀的合成中，用价格便宜的氯甲酸苯酯选择性地去除一个甲基，降低了成本。详细考察了氯甲酸苯酯的用量和反应时间，选择性地合成了目标化合物。我们还尝试了用甲胺盐酸盐与原料直接进行曼尼希反应，从而避免N-去甲基化的过程，用威廉姆森合成法合成中间体N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）3-（2-噻吩基）丙胺。原料2一乙酰噻吩价廉易得，采用经典Mannich反应，合成路线不长，反应条件温和，每一步收率都较高，S一扁桃酸拆分，生产成本低，适合工业化生产。缺点是最后一步脱甲基化需要强碱性环境，且产生致癌的有毒物质.
2．噻吩和2-氯乙酰氯为原料
该方法步骤烦琐，路线长，操作复杂，并且用到剧毒品氰化钠，不易于工业化生产。
但是2-（2-氯乙酰）-噻吩和2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇也可以作为其他药物的中间体，尤其是2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇酶法拆分目前没有论文报道，因此具有研究价值。
3．-噻吩甲酸为原料合成
该方法有价格昂贵的乙烯基三丁锡和手性催化剂氧氮硼杂啶，导致生产成本高，不适合工业化生产，总收率为11.2%。
4．以噻吩和3-氯丙酰氯为原料合成
该方法反应条件温和，所用脂肪酶易回收，可多次使用，且拆分后的化合物值高。不足之处是3-氯-1-（2-噻吩基）-丙酮是原料噻吩和3-氯丙酰氯反应制得，此步收率只有39%，总收率为6.8%。
5．先形成肿胺化合物的合成路线
先形成肿胺化合物，就避免了在最后一步脱甲基化需要强碱性环境，且释放出致癌的氯甲烷。
（二）推荐工艺合成路线
通过综合比较并经分析后，我们认为以2-乙酰噻吩为原料，经过五步反应，合成了光学活性的（S）-（+）-度洛西汀，总收率为13.2%，光学纯度为74.9%。在度洛西汀合成路线中，中间体3-二甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇的合成以硼氢化钾代替硼氢化钠，降低了成本，并且综合考虑投料比和反应温度，使该步还原反应几乎达到定量。在（S）-（+）-度洛西汀的合成中，用价格便宜的氯甲酸苯酯选择性地去除一个甲基，降低了成本。详细考察了氯甲酸苯酯的用量和反应时间，选择性地合成了目标化合物。同时还尝试了用甲胺盐酸盐与原料直接进行曼尼希反应，从而避免N-去甲基化的过程，用威廉姆森合成法合成中间体N，N-二甲基-3-（1-萘氧基）3-（2-噻吩基）丙胺。原料2一乙酰噻吩价廉易得，采用经典Mannich反应，合成路线不长，反应条件温和，每一步收率都较高，S一扁桃酸拆分，生产成本低，适合工业化生产。