两种方案治疗晚期胃癌的临床对照研究-医学论文

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，是全球死亡率居第二位的恶性肿瘤[1]，氟尿嘧啶是胃癌化疗的基石，临床研究证明，5-氟尿嘧啶联合伊立替康治疗晚期胃癌疗效肯定[2]。维康达是一种新型氟尿嘧啶类口服制剂，在晚期胃癌的治疗中得到认可，用药方便，高效低毒。其与伊立替康的联合应用进一步提高无病生存时间，改善了生存期。回顾分析2009年3月~2011年7月大连市中心医院肿瘤治疗协作组收治的65例晚期胃癌临床研究结果，报道如下：

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　1.1.1入选标准经病理学检查确诊的复发或有转移的晚期胃癌患者；年龄38~76岁；预计生存期≥12周；体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2分；患者既往未接受过化疗或接受辅助化疗时间≥12个月；复治患者既往接受过化疗时间＜12个月。均有可测量的肿瘤客观病灶；入选前7d之内的实验室检查结果符合以下条件：中性粒细胞≥2×109/L，总胆红素≤1.5×正常上限（N），血肌酐≤1.5N，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶≤2.5N（肝转移则≤5N），碱性磷酸酶≤5N；患者自愿参加，并且签署知情同意书。

　　1.1.2排除标准严重未控制的内外科疾病或急性感染；有其他恶性肿瘤病史，合并脑转移。

　　1.1.3分组入选患者随机分为试验组（伊立替康联合S-1）与对照组（S-1）化学治疗。两组患者的基本情况均衡（P>0.05），具有可比性。见表1。

　　1.1.4药品伊立替康由恒瑞制药有限公司提供（100mg/支）。替吉奥（S-1）（即维康达）由鲁南制药有限公司提供（20mg/粒，25mg/粒）。

　　1.2治疗方法

　　试验组：伊立替康150mg/m2，ivgtt，d1。S-180mg/d，分2次餐后服用，连用14d，间隔7d，每21d为1个周期。对照组：S-180mg/d（S<1.25mg/m2），100mg/d（1.25mg/m2≤S≤1.5mg/m2），120mg/d（S>1.5mg/m2），分2次，餐后服用，连用14d，间隔7d，每21d为1个周期。至少2个周期评效。用药直到疾病进展或不良反应不能耐受，最多接受8个周期。

　　1.3疗效和不良反应评价标准

　　近期疗效：以实体瘤缓解评估标准（RECIST1.1）作为近期疗效判定标准[3]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和病情进展（PD），计算有效率RR（CR+PR）和疾病控制DCR（CR+PR+SD）。总生存时间（OS）和疾病进展时间（TTP）的起点事件为患者开始治疗时间，终点事件分别为死亡以及病情进展。随访截至2011年7月30日。毒性评价标准根据美国国立癌症协会通用毒性标准CTC2.0的标准进行分级。

　　1.4统计学方法

　　所有数据用SPSS17.0统计软件进行统计处理。计数资料行精确概率法、Spearman秩相关检验；生存随访采用Kaplan-Meier法计算并绘制生存曲线，Log-rank检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1近期疗效

　　全组65例患者均可以评价近期疗效，试验组和对照组的客观有效率RR分别为43.33%（12/30）和14.29%（6/35），差异有统计学意义（P=0.006）。疾病控制率：试验组和对照组分别为86.67%（26/30）与60.00%（21/35）。初治患者两组病例客观有效率分别为60.00%和28.57%，复治病例两组分别为30%和9.52%，初治病例疗效均明显优于复治病例。

　　2.2远期疗效

　　中位随访12个月，试验组失访3例，对照组失访5例。试验组中位TTP为4.5（4.0~5.0）个月，优于对照组[3.0（2.3~3.7）个月]，差异有统计学意义（P=0.041）。试验组和对照组MST（中位生存期）分别为7.5（6.9~8.1）个月、6.5（5.7~7.3）个月，两组病例OS差异无统计学意义（P＞0.05）。

　　2.3不良反应

　　试验组30例、对照组35例均可评价不良反应，主要不良反应包括：恶心呕吐、乏力、腹泻、贫血、粒细胞减少等，出现Ⅲ/Ⅳ度不良反应者，下周期给予减量20%，第2次出现Ⅲ/Ⅳ度不良反应，下周期给予减量50%，或终止治疗。对照组不良反应轻微。试验组不良反应出现普遍，恶心、呕吐为26.67%，乏力为26.67%，均较轻。Ⅲ/Ⅳ贫血为10.00%，Ⅲ/Ⅳ粒细胞减少为13.33%，Ⅲ/Ⅳ腹泻为13.33%。腹泻与中性粒细胞减少两组比较差异有统计学意义（P=0）。见表3。

　　3讨论

　　晚期胃癌的预后较差，化疗是唯一有效的抗肿瘤治疗选择[4]。由于近年来新药的应用包括：伊立替康、氟尿嘧啶口服制剂、多西他赛、奥沙利铂等。改善了胃癌的缓解率，但总生存期未得到显著延长，胃癌的全身化疗仍然是肿瘤学界的难题和挑战。迄今没有“金标准”方案[5]。

　　S-1是第四代氟尿嘧啶类口服制剂，由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。替加氟通过抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸，从而干扰DNA的合成。其中的吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU（5-氟尿嘧啶）分解代谢酶DPD（二氢嘧啶脱氢酶）具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP（5氟脲糖苷磷酸盐）以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。并且吉美嘧啶还能通过减少5-氟尿嘧啶代谢产物FBAL（氟-β-氨基丙酸）的产生，来减少心脏毒性和神经毒性[6-7]。奥替拉西钾口服给药后选择性分布于小肠、结直肠，对消化道内的乳清酸磷酸核糖基转移酶有拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性、心脏毒性、神经毒性降低。日本Ⅱ期临床研究S-1单药有效率为44%~49%[8-9]。Ⅲ/Ⅳ不良反应轻微。中位生存时间为250d，1年生存率为37%，2年生存率为14%。TsukiokaY报道即使在5-氟尿嘧啶耐药的转移性胃癌中，S-1仍可诱导完全缓解。所以笔者对曾经应用5-氟尿嘧啶为基础方案化疗的病例也做为本研究纳入的病例。

　　伊立替康是DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。对多种肿瘤治疗有效。伊立替康最主要的毒副作用为嗜中性粒细胞减少症及迟发性腹泻，后者为剂量限制性毒副作用。日本Ⅱ期临床研究报道，伊立替康单药治疗晚期胃癌的有效率为23%[10]。试验研究及临床研究提示，伊立替康与氟尿嘧啶有协同抗肿瘤作用，没有交叉耐药性[11]，治疗进展期胃癌疗效肯定。本研究结果：伊立替康联合S-1治疗晚期胃癌有效率为43.33%，疾病控制率为86.67%，与单药组比较有显著差别。初治病例两组疗效均较好，复治病例中联合化疗组疗效尚可，单药S-1在复治中的疗效较差。整体疗效与国外报道比较，疗效较低，可能因本研究复治病例相对较多有关。试验组中位TTP为4.5个月，明显优于对照组。然而MST两组间无明显差别。初治病例接受单药S-1治疗的患者依从性较好，接受治疗的时间较长，虽然TTP不高，同样可以达到与联合用药相近的的总生存期。

　　在不良反应方面，国外报道[12]伊立替康与S-1联合治疗代谢活性产物：5-FU，FBAL，SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱）的血浆药物浓度、肿瘤内药物浓度与单药治疗的药物浓度相似，并且由于两药的毒性层面不同，故联合应用毒性没有叠加。本研究结果提示：对照组结果与文献报道[10]相似，消化道毒性较轻，而欧美研究报道腹泻是主要的剂量限制性毒性，差异的原因可能是西方人与东方人存在CYP2A6基因多态性。试验组不良反应出现更普遍。最常见的血液学毒性是贫血，因为多数病例本身就存在轻度贫血或近乎贫血，在治疗相关的血液学毒性中，粒细胞减少是最常见的类型。非血液学毒性中，乏力是最常见的，但程度较轻，持续时间较长。Ⅲ/Ⅳ腹泻发生率较低。延迟化疗的最主要原因是粒细胞减少。

　　总之，伊立替康联合S-1治疗晚期胃癌疗效肯定，应用方便，耐受性较好。可做为一线化疗方案。也是化疗治疗失败后的二线选择。对不能耐受两药联合化疗的初治病例，单药S-1也值得推荐。由于样本量较小，还需要进一步扩大临床研究，为临床实践提供更有力的依据。