胡椒酸己二胺的合成及工艺研究

胡椒己二胺是一种重要的精细化工原料，也是合成许多具有生物活性化合物的重要中间体[1]。自然界中含胡椒基的化合物很多具有生物活性[2]，如胡椒碱、胡椒酸酯、胡椒丁醚等。近来的研究表明，胡椒碱及其衍生物的有机化合物或胡椒酸酯化合物都有生物活性，其胡椒碱降血脂作用[8]。

关于胡椒己二酰胺的合成方法，文献报道不多，吴勇等以胡椒酸酯原料合成了胡椒酰胺[8]，本文首次以胡椒碱原料三步反应得到胡椒己二胺，在小型实验规模50～100倍的中试放大，确定了胡椒酸己二胺的工艺路线，调整了各步最佳工艺条件，并解决了实验室中所不能解决或发现的问题、该合成方法温和，是一条绿色环保的合成方法，反应路线如下：

1． 实验

1.1 仪器和试剂

反应釜 S212-5L型、上海标和仪器有限公司;恒温水油浴锅 GYY-5 型  、上海标和仪器有限公司;低温冷却循环泵DLSD-5/30型 、精密鼓风干燥箱 BAO-35A 型、上海市施都凯仪器设备有限公司;循环水式多用真空泵 SHB-III型；精密增力电动搅拌器  JJ-1型 、北京光明医疗仪器厂;数字熔点仪 WRS-1B型 、上海精密科学仪器有限公司;元素分析及红外光谱由本校分析测试中心测试，1HNMR; 13CNMR 由北京BRUKER公司测试中心测试。

试剂：无水乙醇、 无水甲醇、正己烷、乙酸乙酯、金属钠、胡椒碱、1，6-己

1.2 胡椒酸己二胺合成的正交实验

工艺条件筛选涉及的因素（直接影响评价指标的因子）和水平（每个因素所取值的个数）较多[3]。根据多、快、好、省原则，选择恰当的实验方法，使之能减少试验次数，提高效率，节约时间和经费，而且能得到准确的结论和最佳工艺条件。目前最常用的筛选方法有三种，即全面实验法（又称单因素筛选）、正交试验法、均匀设计[3]。其中全面实验法的试验次数较多，试验次数N=r q s次（s为因素个数，q为水平个数，r为实验重复次数）。如有3个因素，每个因素有4个水平，实验次数最少34=81。这样多的实验次数，需要消耗大量的人力、物力、财力及时间所以因所较多的实验一般不采取此方法。均匀设计法只考虑试验点在试验范围内充分“均匀分散”而忽略“整齐可比”性。它为多因素、多水平的实验提供了一种试验次数比较少的涉及方法。试验次数N=rq三因素四水平的试验，仅作4次实验即可。正交实验法是根据组合理论，按一定规律构造正交表用来安排多因所试验的方法。正交实验所需作的实验次数，较全面试验少得多。采用正交实验法应首先根据试验本身需筛选的因素、水平，选择好正交表头和相对应的正交实验表。在多次制备胡椒酸的实验过程中，发现影响产率的主要因素为；甲醇用量、钠用量和己二胺。如表1-2所示为制备胡椒酸己二胺L9（34）因素水平表和表头设计。

2.结果和分析

2.1胡椒酸己二胺的微型正交试验

表1-1正交试验的因素水平表

水平	因素
	甲醇用量A（ml）	钠的用量B（g）	己二胺用量C（ml）
1 2 3	25 50 100	0.075 0.105 0.15	5.5 11 22

以参加反应的胡椒酸 1.500g为基础，甲醇为无水甲醇，反应时间为48小时，

其中各因素的三水平根据预实验结果所设计。

表1-2正交试验L9（34）设计表及结果

试验号	因素			评价指标
	A	B	C	粗产品纯度（%）
1	1 1 1	1 2 3	1 2 3	79 93.6 88.25
2
3
4	2 2 2	1 2 3	2 3 1	83.1 80.7 67.67
5
6
7	3 3 3	1 2 3	3 1 2	65.36 81.21 79.21
8
9

 

正交试验误差分析

上述9组实验的平均产率μ=79.79

K1= （A1+A1′+A1〞）/3，K2= （A2+A2′+A2〞）/3，K3= （A3+A3′+A3〞）/3

误差总值Qt=∑（Yi－μ）2=632.17

离差平方和QA，QB，QC为Q=3×∑（Ki－μ）2，（i=1,2,3）

随机误差因子E的离差平方和QE为：QE=QD=Qt－QA-QB－QC

各因子的均方离差S2=Q/自由度f

R=Kmax-Kmin

FA=SA2/SE2，FB=SB2/SE2，FC=SC2/SE2

表1-3误差分析表

	因子A	因子B	因子C	因子E
K1	86.95	75.82	79.96
K2	77.16	85.17	85.30
K3	75.26	78.38	78.10
（K1－μ）2	51.27	15.76	0.03
（K2－μ）2	6.92	28.94	30.36
（K3－μ）2	20.52	1.99	2.56
Q	236.13	140.07	98.85	157.12
f	2	2	2	2
S2	108.07	120.03	49.43	78.56
R	11.69	9.35	7.2
F	1.38	1.53	0.63
P	＞0.1	＞0.1	＞0.1
影响程度	不显著	不显著	不显著

*F0.01(2,2)=99.00；F0.05(2,2)=19.00；F0.1 (2,2)=9.00

以钾盐产率为考察指标，由表2-4均方离差S2值大小显示，随机误差因子SE2均小于SA2，SB2，SC2，即；随机误差对整个实验过程的影响很小,9组实验产率不同是由于因子水平不同造成的，该实验结果是可信的。

由上表数据可以看出每个因素不同水平对结果影响强若顺序为：因素A1>A2>A3，B2>B3> B1，C2>C3>C1。F值大小显示， FA=1.38 FB=1.53，FC=0.63，均小于 F0.1(2,2)=9.00,即在研究范围内各因子对钾盐产率影响都不显著。这可能与选择范围小有关系。

为了直观的考察各因子对反应的影响程度,以产率为纵坐标，每个因素水平为横坐标绘制因素水平—产率的曲线图，结果如图所示。

从上述以粗产品纯度为评价指标的数据分析和直观图可以初步确定反应最佳条件为A1B2C2。同时以产率为第二个评价指标，确定A1B2C2为最佳条件。对上述反应条件其进行如下验证试验。

表1-4验证试验结果表

试验号	因素			胡椒酸己二胺
	A（ml）	B（g）	C（ml）	产率（%）	平均值（%）
1	25	0.105	11	92.79	93.0
2	25	0.105	11	91.96
3	25	0.105	11	94.23

 

通过验证实验可以发现，三次实验粗产品的产率均较高，且三次产率波动较小，同时能保证产品纯度较高状态，该制备条件稳定、可行。因此确定的最佳工艺条件是适宜的，即参加反应的胡椒酸乙酯为1.500g时，所用甲醇25ml，Na 0.105g，己二胺11ml，反应时间48h。

2.2胡椒酸己二胺的扩大量与产率的关系

扩大量与产率的关系表1-5

胡椒酸乙酯用量(g)	甲 醇 用 量(ml)	Na 用 量 (g)	己 二 胺 用 量 (ml)	反 应 时 间 (h)	反 应 温 度(℃)	粗 产 品 量 (g)	弃 物 重 结 晶 产 量 (g)	总 产 率 (%)
15	250	1.05	110	48	77.0	17.28	12.56	72.70
30	500	2.1	220	48	77.0	36.48	26.0	71.15
150	2500	10.5	1100	48	78.0	153.89	113.28	73.61
300	5000	21	2200	48	78.0	385.7	308.29	79.93

甲醇为无水乙醇

表1-6 正交试验的因素水平表

水 平	因素
	A甲醇用量ml	B钠的用量g	C己二胺用量ml
1 2 3	250 500 2500	1.05 1.8 10.5	110 220 1100

表1-7正交试验L9（34）设计表及结果

试验号	因素			评价指标
	A	B	C	粗产品纯度（%）
1	1	1	1	79.00
2	1	2	2	77.60
3	1	3	3	78.25
4	2	1	2	72.10
5	2	2	3	75.70
6	2	3	1	67.60
7	3	1	3	69.36
8	3	2	1	74.21
9	3	3	2	79.21

 

正交试验误差分析

上述9组实验的平均产率μ=74.78

K1= （A1+A1′+A1〞）/3，K2= （A2+A2′+A2〞）/3，K3= （A3+A3′+A3〞）/3

误差总值Qt=∑（Yi－μ）2=131.52

离差平方和QA，QB，QC为Q=3×∑（Ki－μ）2，（i=1,2,3）

随机误差因子E的离差平方和QE为：QE=QD=Qt－QA-QB－QC

各因子的均方离差S2=Q/自由度f

R=Kmax-Kmin

FA=SA2/SE2，FB=SB2/SE2，FC=SC2/SE2

表1-8误差分析表

	因子A	因子B	因子C	因子E
K1	78.37	73.49	73.60
K2	71.8	75.84	76.30
K3	74.26	75.02	74.44
（K1－μ）2	12.89	1.66	1.39
（K2－μ）2	8.88	1.12	2.31
（K3－μ）2	0.27	0.058	0.12
Q	66.12	8.51	11.46	45.43
f	2	2	2	2
S2	33.06	4.26	5.73	22.72
R	6.57	2.35	2,70
F	1.46	0.19	0.25
P	＞0.1	＞0.1	＞0.1
影响程度	不显著	不显著	不显著

*F0.01(2,2)=99.00；F0.05(2,2)=19.00；F0.1 (2,2)=9.00

以胡椒酸己二胺产率为考察指标，由表1-8均方离差S2值大小显示，随机误差因子SE2均小于SA2，SE2均大于SB2，SC2，即；随机误差对整个实验过程的影响很小,9组实验产率不同是由于因子水平不同造成的，该实验结果是可信的。

由上表数据可以看出每个因素不同水平对结果影响强若顺序为：因素A3>A1>A2， B3> B1> B2，C2> C1> C3。F值大小显示， FA=1.46 ，FB=0.19，FC=0.25，均小于 F0.1(2,2)=9.00,即在研究范围内各因子对胡椒酸乙二胺产率影响都不显著。这可能与选择范围小有关系。

从上述以粗产品纯度为评价指标的数据分析,可以初步确定反应最佳条件为A3B3C2。对上述反应条件其进行如下验证试验。