长期停产药品恢复生产质量风险防控探究

摘要：由于市场需求变化或其他因素，一些药品长期停产后需要恢复生产,但停产期间企业质量管理体系、人员教育培训、关键设施设备、生产工艺、质量控制、原辅包等可能发生变更，导致与注册时存在差异,对药品质量可能产生潜在影响。本文通过对长期停产药品恢复生产过程中可能存在的质量风险进行分析，探讨长期停产期间影响药品质量的关键因素，识别恢复生产的主要风险点，基于风险管理提出风险防控建议，为企业完善长期停产药品恢复生产管理提供参考。

关键词：药品停产；恢复生产；风险防控

一、长期停产药品质量风险分析

（一）机构人员与质量管理体系风险

长期未生产品种在恢复生产过程中，企业原有质量管理机构和人员可能发生了变化，在恢复生产期间会出现原操作人员流失、新员工培训不足、操作技能不熟练、质量体系不完善、GMP合规性不够、检验方法过时等与恢复生产品种不相（二）厂房与设施、设备风险

长期不生产品种在恢复生产过程可能存在生产地址、生产车间、生产线等设施设备变更，或涉及注册管理事项变更，厂房环境维护不够，设备长期空置、老化或进行了升级，现有设备与原设备工作原理和性能可能不一致，与恢复生产不相适应，生产能力不足，生产线不专，不能满足恢复生产品种批量生产要求。停产期间未按照GMP要求，对厂房设施设备进行维护，清洁验证失效，停产前的清洁验证可能不再适用，重新启动设施设备未进行再确认验证，不能保证持续生产出满足上市要求的药品。

（三）物料与供应链风险

长期未生产品种恢复生产时可能存在原辅料变更，如停产期间原辅料供应商资质失效或原辅料生产工艺发生变更、关键原辅料质量标准更新，变更内包材未进行包材相容性研究和申报，原供应商可能不能再提供原质量标准相同规格的原辅料，原辅料来源与原注册申报不一致，不符合国家药监局原辅包关联审评相关要求等。

（四）生产工艺变更风险

长期停产后恢复生产，关键工艺参数可能发生变更，长期停产可能导致现有生产工艺与原注册核准工艺不一致，企业未对此变更开展充分的变更评估，而出现与现行的产能不相适应。恢复生产时工艺验证不足、未及时彻底调查偏差、未进行偏差分析、未重新评估和再验证工艺的可行性。生产场地变更、生产线改扩建、生产设备更新等导致生产工艺变更，生产工艺参数发生变化，带来技术转移风险、生产工艺适应性风险。

（五）检验检测风险

长期停产后恢复生产对检验方法未进行确认、未及时修订检验操作规程或未按照检验操作规程进行检验，检验检测所涉及的计算机化系统权限设置不合理、审计追踪未开启等，无法确保数据真实、准确、完整和可追溯。

二、风险控制策略

2.1药监部门要及时更新完善相关法律法规，明确长期停产时限定义及复产技术要求，完善药品长期停产报告制度，在停产和恢复生产前，应向省药品监管部门提交停产报告或恢复生产报告，报告停产原因、起止时间、停产期间不再开展生产活动承诺，恢复生产药品GMP自查、关键人员变更、主要生产设备、工艺、质量标准变更及再验证等资料。

2.2恢复生产要关注关键生产工艺参数、质量管理人员是否发生变更，如有变更要开展岗前培训，并经考核合格，确保各岗位人员正确执行岗位操作规程，以适应法规和工艺更新带来的规章制度变化、设备更新带来的操作变化、新技术和系统应用带来的观念和操作要求变化等。

2.3恢复生产前要对厂房、设施、仓储进行全面自查，对发生变更的关键设施设备要进行确认验证和风险评估，确保生产操作关键要素得到有效控制。应合理设计和使用设施设备，以满足批量生产要求，生产批量与其实际生产条件和能力应匹配。多产品共用设备应开展共线风险评估，防止复产品种对其他产品带来交叉污染风险。

2.4要确认原辅包来源及质量标准与原注册核准是否一致，如发生变更要确认是否符合国家药监局关于原辅包关联审评相关要求。要建立健全原辅包采购、取样、贮存及发放等管理制度，对原辅包供货商要进行审计和重新评估，建立合格供应商目录，实施分级管理。停产前库存的原辅包及半成品仍要继续使用的，要按照GMP要求进行管理，复产时要进行全面质量评估，符合规定方可投料生产。    

2.5长期未生产品种恢复生产应充分开展风险评估，恢复生产前按照中等变更、重大变更相关要求进行申报，并提交必要的研究报告，包括风险评估报告、验证报告、质量比对报告等。恢复生产时的商业生产批量、生产工艺应与原注册申报时的批量、工艺相一致，如有变更，应进行工艺再验证和质量比对研究，关注生产过程中的关键质量属性，通过验证得到相关数据用以支持批量生产的工艺参数，保证药品生产全过程得到有效的质量管控。

2.6对恢复生产品种要开展现场检查和GMP符合性检查，确认产品处方工艺与核准一致，质量标准与申报一致，通过抽样检验确定质量符合相应的质量标准。应配备能够满足恢复生产品种检验所需仪器并经校准合格，配备标准物质、试剂试液、培养基、检定菌等检验用物料，应制定与注册标准一致的质量标准、取样规程、检验规程，检验方法应经过确认或验证，质量标准应经批准，检验记录应注明依据的质量标准和检验方法，对验证的三批开展稳定性考察，并建立完整规范的留样和稳定性考察试验记录。

2.7加强恢复生产前后药品质量稳定性对比研究，评价恢复生产前后产品质量及稳定性情况，对不能提供生产前药品的，企业要与市场同类产品进行比对，确保产品质量一致。应建立药物警戒管理体系，加强药品不良反应监测报告工作，保障药品质量安全。

三、结语

本文探索了长期停产药品恢复生产过程中存在的质量风险点，并提出针对性的质量风险防控建议，进一步提升已上市药品风险把控能力，确保药品上市许可持有人及药品生产企业履行药品全生命周期质量安全主体责任，保障人民用药安全。

文章来源：《产品可靠性报告》https://www.zzqklm.com/w/kj/32519.html